醫(yī)藥網(wǎng)7月14日訊　隨著全球醫(yī)藥企業(yè)對新藥研發(fā)的重視，以及藥物作用靶點研究的進一步闡明，越來越多新的活性化合物被發(fā)現(xiàn)，更多新的藥物靶標(biāo)被確認(rèn)，使得全球新藥研發(fā)呈現(xiàn)出諸多新的特點。
 
通過分析國際知名咨詢機構(gòu)Citeline公司Pharmaprojects/Pipeline數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，可以幫助我們?nèi)媪私?016年全球在研新藥市場的一些新變化，及時發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)的一些新趨勢。
 
總覽篇
 
在研藥物總體數(shù)量及分階段情況
 
化學(xué)合成小分子藥物開發(fā)難度逐年增加，那么全球在研藥物數(shù)量增長的可持續(xù)性如何？研發(fā)后期品種高流失率狀況是否得到緩解？
 
整體規(guī)模穩(wěn)步增長
 
Pharmaprojects/Pipeline數(shù)據(jù)庫收錄的在研藥品信息，特指那些目前仍處于在研狀態(tài)的項目，包括臨床前研究項目、處于臨床研究及注冊階段的項目，以及增加新適應(yīng)癥的已上市藥物項目。截至2016年1月，全球在研新藥數(shù)量為13,718個，與2015年的12,300個相比，同比增幅高達(dá)11.5%。
 

從2001～2016年數(shù)據(jù)來看，全球在研新藥數(shù)量繼續(xù)保持穩(wěn)定增長態(tài)勢，2016全球在研新藥數(shù)量增幅高達(dá)11.5%，遠(yuǎn)超2015年8.8%的同比增幅。2016年在研藥物數(shù)量增加了1418個，而2015年該數(shù)字僅為993個。對在研藥物數(shù)據(jù)進行深入分析后發(fā)現(xiàn)，2016年首次出現(xiàn)的新的在研藥物品種數(shù)量為3442個，而2015年該數(shù)據(jù)為3138個。這也從側(cè)面表明，與往年相比，在過去的12個月中，因各種原因終止的在研藥物數(shù)量相對減少。

盡管全球在研新藥數(shù)量呈現(xiàn)持續(xù)增長的態(tài)勢，但由于化學(xué)合成小分子藥物開發(fā)難度逐年增加，全球在研藥物市場增長的可持續(xù)性存在一定的不確定性。以2015年上市的新活性物質(zhì)（NAS）為例，其數(shù)量已從2014年的63個（含新分子實體NMEs 57個，疫苗6個）下降至48個（含NMEs 43個，疫苗3個），這也是2011年以來NAS首次出現(xiàn)下滑。
 
新藥研究各階段增幅
 
從制藥研發(fā)流程來看，新藥研發(fā)可分為三個階段：首先，通過臨床前研究發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)候選藥物；其次，通過臨床研究驗證候選藥物的有效性和安全性；最后，順利通過注冊及上市環(huán)節(jié)，最終實現(xiàn)候選藥物的臨床價值。
 
通過對比2016年和2015年處于不同研發(fā)階段的在研藥物數(shù)量規(guī)模后不難發(fā)現(xiàn)，幾乎所有階段的在研藥物均出現(xiàn)了數(shù)量上的穩(wěn)定增長。
 

其中，臨床前研究階段的藥物數(shù)量變化尤為明顯，2016年處于該階段的藥物數(shù)量為6861個，同比增幅高達(dá)13.2%。處于該階段的在研藥物數(shù)量，在一定程度上反映了制藥研發(fā)領(lǐng)域的潛在候選藥物規(guī)模，但最終能否成為真正的候選藥物，則存在一定的不確定性。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，處于早期研究階段的在研藥物數(shù)量，呈現(xiàn)出了較為明顯的增長勢頭。
 
此外，處于臨床研究階段（包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段）、注冊前、注冊和上市階段的在研藥物數(shù)量分別為5071個、197個、102個和1273個，同比增幅分別為9.6%、16.6%、-4.7%和11.7%。
 
對處于臨床研究階段的在研藥物數(shù)據(jù)進一步分析后發(fā)現(xiàn)，2016年處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的藥物數(shù)量已分別增長至1856個、2261個和954個，增幅分別為11.4%、5.1%和18.1%。處于臨床Ⅲ期的藥物數(shù)量增幅顯著高于臨床Ⅱ期，這也從側(cè)面表明，處于研發(fā)后期品種的高流失率情況得到了一定的改善。
 
由于藥物臨床試驗方案需要在不同國家的監(jiān)管機構(gòu)進行注冊，因此臨床階段的數(shù)據(jù)往往變化較大，因此需要對較長時間內(nèi)的數(shù)據(jù)變化進行回顧分析。從2007～2016年臨床數(shù)據(jù)來看，處于Ⅰ期和Ⅲ期臨床階段的藥物數(shù)量增幅均較大，處于Ⅱ期臨床階段的藥物數(shù)量變化相對較小。綜合來看，處于Ⅲ期臨床階段的藥物數(shù)據(jù)尤其令人鼓舞，在過去的幾年中該指標(biāo)呈現(xiàn)較為明顯的增長趨勢，處于該階段的部分藥物更有望進入2017年和2018年的上市藥物名單中。
 
企業(yè)篇
 
企業(yè)數(shù)據(jù)里的新藥研發(fā)秘密
 
在研藥物數(shù)TOP 25企業(yè)排名有何變化？原因何在？研發(fā)型企業(yè)數(shù)量逐年增加，其中小型研發(fā)企業(yè)占比達(dá)56.5%，這意味著什么？
 
TOP 25分析：大型藥企排名穩(wěn)定
 
企業(yè)層面的分析，主要是根據(jù)在研藥物數(shù)量對業(yè)內(nèi)企業(yè)進行排名，列出在研產(chǎn)品數(shù)量排名居前25位的公司，即TOP 25。

從2016年數(shù)據(jù)來看，排名居前五位的制藥公司分別為葛蘭素史克（GSK）、諾華（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、強生（Johnson & Johnson）和默沙東（Merck & Co.）。
 
其中，GSK自2012年超越輝瑞位列排名第一位，近六年來一直穩(wěn)居排名第一的位置。盡管在2014年底及2015年GSK中國分公司卷入了賄賂丑聞，并且GSK公司終止了兩個處于臨床Ⅲ期的藥物研究項目（即抗動脈粥樣硬化darapladib和腫瘤疫苗astuprotimut-r），但在經(jīng)歷一系列沖擊之后，GSK仍穩(wěn)居第一名的寶座。從研發(fā)數(shù)量來看，2016年GSK在研藥物項目數(shù)量為242個，較2015年數(shù)據(jù)出現(xiàn)了較大幅度的下滑，其與排名第二位的諾華（在研藥物項目數(shù)量為240個）的差距進一步縮小。
 
對于位居排名第三位的阿斯利康而言，2014年“輝瑞并購阿斯利康”計劃的失敗，使其獲得了一些喘息的機會。盡管阿斯利康在研藥物規(guī)模較2015年幾乎沒有變化，但由于羅氏（Roche）排名的大幅下滑，使其總體排名已由去年的第四位上升至第三位。羅氏公司排名的下滑，與其2015年終止的在研項目較多有關(guān)。
 
隨著在研藥物規(guī)模的增加，強生和默沙東公司分別位列排名第四和第五位，其中，默沙東公司在2015年初對Cubist公司的并購，進一步推動了其排名的穩(wěn)步上升。
 
排名第六位的輝瑞，其原計劃與愛爾蘭藥企Allergan合并，進而形成一個在研藥物規(guī)模高達(dá)336個藥物的超級公司，但遺憾的是，由于種種原因，輝瑞已放棄收購Allergan公司。
 
此外，Shire公司和Baxalta公司已在近期完成了合并，有望在明年進入TOP25榜單，從目前數(shù)據(jù)來看，Shire公司位居排名第28位，Baxalta公司位居第78個，合并后公司的在研藥物規(guī)模將達(dá)到83個。
 
在TOP 25排名中，與2015年排名相比，新入圍的企業(yè)有塞爾基因（第22位）和吉利德（第23位）。其中，塞爾基因排名歷年來基本穩(wěn)定在20～25位，僅在2015年排名中退出TOP 25榜單。
 
吉利德在2014年和2015年連續(xù)兩年缺席TOP 25榜單，本次回歸，其在研藥物數(shù)量已從2013年的47個增加至60個。在過去的一年中，吉利德憑借其在丙肝治療藥物產(chǎn)品線上的優(yōu)勢，公司市值及利潤迅速飆升。繼索非布韋（Sovaldi）和哈維尼（Harvoni）之后，F(xiàn)DA又于今年6月28日批準(zhǔn)了吉利德研制的丙肝治療新藥Epclusa，用于治療全部六種基因型丙肝。與此同時，吉利德丙肝藥物定價過高備受批評，也已引起包括加利福尼亞州在內(nèi)的一些政府的擔(dān)心。目前吉利德提出“全球范圍內(nèi)分層定價”體系，即以一個國家的人均國民總收入為基礎(chǔ)來定價，在未來幾年中可能會引發(fā)一系列問題。
 
無論如何，吉利德還是非常幸運的。就在民眾對于高藥價的質(zhì)疑聲愈加強烈的時候，仿制藥企業(yè)Turing和Valeant公司的定價丑聞在一定程度上緩解了民眾對于創(chuàng)新藥定價的敵意。這兩家公司均是通過調(diào)整定價政策從仿制藥銷售中謀取暴利，尤其是Turing公司，其在一夜之間將60年老藥乙胺嘧啶（該藥可用于治療弓形體病，其在艾滋病患者中較為常見）的價格從13.5美元漲到了750美元一片，漲幅超過5000%。需要說明一點的是，另一家公司Valeant，其在2016年在研藥物數(shù)量排名中位居第26位。盡管部分公司因藥物定價問題得到了相應(yīng)的懲罰，但不容置疑的是，藥物定價問題將是整個行業(yè)未來數(shù)年中最具爭議的一個話題。
 
與2015年相比，僅有德國默克和日本協(xié)和發(fā)酵麒麟公司缺席今年的TOP 25排名。但慶幸的是，這些公司并未被合并或收購。從目前情況來看，在2017年的排名中，也應(yīng)該不會出現(xiàn)因并購而導(dǎo)致企業(yè)消失的情況，但從整個行業(yè)的發(fā)展趨勢看，未來在大企業(yè)間的并購重組將不可避免。
 
小型研發(fā)企業(yè)占比過半：積極信號
 
在大型制藥研發(fā)公司吸引眾多目光的同時，制藥行業(yè)同樣存在著數(shù)以千計的小型制藥研發(fā)公司，擁有數(shù)量眾多的在研藥物項目。從現(xiàn)有統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，這些制藥研發(fā)公司不僅數(shù)量已增長至一個新的歷史性水平，而且增幅（12.2%）已超過全球在研藥物的整體增速（11.5%）。
 
從2016年的數(shù)據(jù)不難看出，大量新的制藥研發(fā)公司正在出現(xiàn)。目前，全球具有在研項目的制藥公司數(shù)量已達(dá)3687家，較2015年數(shù)據(jù)增加了401家，同比增幅為12.2%。從企業(yè)數(shù)量來看，今年的企業(yè)數(shù)量變化為有史以來最大的一次，而該部分企業(yè)所占比例也是有史以來的第二大。據(jù)統(tǒng)計，在過去的一年中，新成立的制藥研發(fā)公司數(shù)量為618家，與2014年的數(shù)據(jù)基本一致；同時，研發(fā)項目非活躍狀態(tài)的企業(yè)越來越少，這也是促成2016年數(shù)據(jù)增幅明顯的一個原因。

2016年的制藥研發(fā)領(lǐng)域，出現(xiàn)了越來越多的小型制藥研發(fā)公司。據(jù)統(tǒng)計，僅具有1～2種在研品種的企業(yè)數(shù)量已增至2084家，占整個制藥研發(fā)公司規(guī)模的56.5%。與之相比，2015年這些小型制藥研發(fā)公司的數(shù)量為1844家，整個制藥研發(fā)公司數(shù)量為3286家，占比為56%。整體來看，小型制藥研發(fā)公司的數(shù)量呈現(xiàn)出較為明顯的增長勢頭。在這些小型制藥研發(fā)公司中，一部分企業(yè)可能成為未來極具市場競爭力的研發(fā)型公司，而另一部分企業(yè)則可能從市場中永遠(yuǎn)消失。
 
毫無疑問，許多小型公司存在被大型制藥公司吞并的風(fēng)險。但值得肯定的是，數(shù)量如此眾多的初創(chuàng)企業(yè)和小眾企業(yè)進入到制藥研發(fā)領(lǐng)域，本身就釋放了一些非常積極的信號，這也恰恰證明該行業(yè)可以獲得大量的風(fēng)險投資。
 
地理分布：中國原研藥企數(shù)超過日本
 
從企業(yè)的地理分布（總部所在地）情況來看，制藥研發(fā)行業(yè)未見明顯變化。對2016年制藥研發(fā)公司地理分布情況進行分析后發(fā)現(xiàn)，其與2015年的分布情況基本一致，美國和歐洲地區(qū)的制藥企業(yè)仍是全球新藥研發(fā)的主要動力來源。從所占比例變化情況來看，美國占比較2015年增加了1%，重新回到了2014年的水平。盡管三個主要歐洲國家的占比略有下降，但歐洲其他地區(qū)的占比卻是略有增長的。

整體來看，最大的變化還是出現(xiàn)在亞洲，中國的原研制藥企業(yè)數(shù)量不僅已超過韓國，并且出人意料地超過了日本。據(jù)統(tǒng)計，中國原研制藥企業(yè)已從2015年的105家增加至2016年的147家。中國已成為亞洲最大的新藥研發(fā)國。同時，中國也已超過德國和法國，成為全球第四大新藥研發(fā)國。從近年來的數(shù)據(jù)變化來看，屬于中國的新藥研發(fā)時代已經(jīng)來臨。